文章来源：《天津医科大学学报》，27（4）：
作者：冯雪，李伯君，赵芳，裴祥，李月川，赵晓赟
单位：医院呼吸与危重症医学科，天津
摘要
新型冠状病毒肺炎近期在全球范围内流行，并造成部分患者发生低氧血症、呼吸衰竭、感染性休克、多脏器功能衰竭甚至死亡。氧气治疗是治疗各种原因引起的低氧血症最常用的方法，然而，氧气治疗是把双刃剑，不规范的长时间高浓度氧气治疗，可引起高氧血症，进而导致细胞功能紊乱、脏器损伤，造成医源性损害。在新型冠状病毒肺炎危重症患者的救治中，多种呼吸支持手段广泛应用的同时，高氧血症也是随之而来并极容易被忽略的一个问题。因此，规范氧气治疗、精准氧气治疗在新型冠状病毒肺炎尤其是危重症患者的救治中，应引起足够重视。
氧气治疗是低氧血症患者最常用的治疗方法，而近年越来越多的观点认为氧气治疗是把双刃剑，过度治疗将对患者造成不可避免的伤害。新型冠状病毒肺炎（COVID-19）重症患者的典型病生理学特征之一就是低氧血症，19%的COVID-19患者存在低氧性呼吸衰竭，14%进展为重症而需要氧气治疗，5%需要入ICU行机械通气[1]。4%～13%的COVID-19患者接受了无创正压通气（NPPV），而2.3%～12%的患者需要行有创机械通气[2]。这些手段对新型冠状病毒感染引起的急性肺损伤（ALI）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等的治疗均有重要意义，但由此带来的高氧危害亦不容忽视。现就近年来有关高氧血症的危害及规范氧气治疗的临床意义、基础研究及一些新观点作一综述。
1高氧血症的危害
高氧血症是指患者在进行氧气治疗时，经鼻导管或经面罩吸入高浓度氧气，或进行经鼻高流量湿化氧疗（HFNC）、NPPV、有创机械通气（IMV）或体外膜氧合（ECMO）时给予高浓度氧气，使动脉血氧分压（PaO2）明显升高的临床状态。较为普遍的观点认为，PaO2≥15.96kPa（mmHg，1mmHg=0.kPa）为高氧血症，将吸入氧浓度（FiO2）≥50%定义为高氧治疗。中重度COVID-19患者由于肺弥散功能受损，甚至出现ALI或ARDS，通常需要提高FiO2治疗。研究发现，89%的COVID-19机械通气患者接受了至少50%的FiO2，12%接受了%的FiO2[3]。尽管氧气治疗在COVID-19和相关肺炎中起关键作用，但其危害也被越来越多的研究证实。
高氧血症最严重的危害是危及生命，多项研究证实患者病死率与高氧血症相关。Aggarwal等[4]通过对10项ARDS随机试验的回顾性分析，发现PaOmmHg与病死率增加相关。Palmer等[5]评估了英国5医院等暴露于不同时长高氧血症的ICU患者，证实在ICU入院后长达7d内任何时间的高氧暴露均与病死率增加相关。Page等[6]评估了在急诊科早期高氧暴露对机械通气患者临床结果的影响，提示与正常血氧组（19.4%，PaO～mmHg）和低氧血症组（13.2%，PaO2＜60mmHg）相比，高氧血症组（PaO2≥mmHg）有更高的住院病死率（29.7%），急诊科高氧血症是住院病死率的独立预测因子。deJonge等[7]研究发现，入住ICU的机械通气患者病死率与PaO2呈“U”型曲线相关，即低氧血症和高氧血症的病死率均高，只有适度的氧分压时病死率最低，这个“U”型曲线更像一个“√”状，病死率最高的点不是低PaO2部分，而是PaO2过高的部分。过低或过高的PaO2都是院内死亡的独立危险因素。
1.1高氧血症对心肺复苏的影响COVID-19重症患者可发生心脏骤停，其中低氧血症是最常见的原因。心肺复苏过程中给予患者充足的氧气，对其心脑血管系统的保护、减少低灌注组织缺氧损伤及提高生存率等具有重要意义。Pankaj等[8]在COVID-19心肺复苏指南中指出，心肺复苏过程中患者对氧气的需求很高，接受高浓度氧气的患者反应良好。而在复苏成功后的治疗中，高氧血症造成细胞损伤、组织及器官损害最终增加病死率也已被证实，如Kilgannon等[9]研究显示，与常氧和低氧血症相比，高氧血症与更高的住院病死率独立相关。
1.2高氧血症对脓毒症和感染性休克的影响与心搏骤停相比，COVID-19合并脓毒症患者更难优化细胞供氧，其特征是血液循环中细胞供氧减少，被称为“细胞病理性缺氧”现象。这是由于与动脉氧分压水平相比，静脉氧分压水平（PvO2）相对更高，且可能与线粒体功能障碍相关。线粒体功能障碍的进展可能导致细胞内稳态丧失，器官衰竭，最终导致患者死亡。研究显示，脓毒症患者的死亡风险增加与高血氧饱和度目标（SpO2＞96%）、高中心静脉血氧水平（ScvO%～%）呈线性相关[2,10]。但关于高氧血症对脓毒症患者临床结局的影响，目前的证据大多是低水平的，且这些研究中关于高氧的测量方法、高氧的定义和高氧暴露评估的时间具有高度异质性，有待更多的研究结果证实。
1.3高氧血症与呼吸机相关肺炎（VAP）COVID-19患者由于气道防御屏障受损和机体免疫功能受损，在进行机械通气时容易发生VAP。研究表明，高氧血症与VAP存在一定关系。高氧血症可引起机械通气患者的脱氮现象、抑制表面活性物质的产生、导致肺不张。此外，高氧血症影响肺泡巨噬细胞的迁移、吞噬和清除微生物的能力。高氧还可引起肺特异性毒性效应，称为高氧性急性肺损伤，可导致机械通气持续时间延长。所有这些高氧效应都是VAP的危险因素。Jaffal等[11]研究发现，高氧血症是VAP发生的独立危险因素，与无VAP患者相比，VAP患者入院时的高氧血症和伴高氧血症的天数明显增多，认为高氧血症与VAP独立相关。Lellouche等[12]进一步证实这种损害的严重程度与吸入氧浓度和剂量相关。
1.4与ECMO相关的高氧血症高级生命支持技术ECMO可快速逆转低氧血症和休克，在COVID-19危重症患者救治中发挥了巨大作用，但ECMO也可导致不同程度的高氧血症。根据连接方式不同，ECMO又分为静脉-静脉（VV-ECMO）和静脉-动脉（VA-ECMO），后者在改善氧合的同时具有左心辅助的功能。研究表明，高氧血症与使用ECMO患者的病死率之间存在关联。Munshi等[13]评估了启动ECMO后24h测量的PaO2与病死率的关系，在3组体外生命支持的患者中，使用VV-ECMO的呼吸衰竭患者，与PaO2正常者相比，低氧血症和中度高氧血症均与病死率增加相关；使用VA-ECMO的心源性休克患者，未发现其PaO2与病死率的关联；行体外心肺复苏的患者，与PaO2正常者相比，中度高氧血症者的病死率增加。Winiszewski等[14]指出，ECMO期间的高氧血症与继发性高氧损伤可能会加重缺血性小肠损伤，并与多器官功能衰竭的发生有关。
2高氧引起机体损害的机制
高浓度氧的损伤机制主要是氧化应激和炎症反应。暴露于高氧会导致活性氧簇增加，引起氧化应激、炎症反应激活以及肺泡毛细血管收缩、微血管血流量不均等多种变化。已知高氧引起的肺损伤包括改变肺泡表面活性物质的蛋白组成，减少黏液纤毛清除和组织学损伤，如内皮细胞破坏、间质水肿和Ⅰ型细胞损伤，从而导致肺不张、肺顺应性降低、增加感染的风险，严重者会发生ALI或ARDS。在免疫调节方面，长时间暴露在高氧环境下，会造成肺内免疫调节细胞群（如髓系调节细胞、调节B细胞）的消耗和NKT细胞等的促炎白细胞群的增加，同时肺泡巨噬细胞表型也会因缺氧而改变，在高氧损伤实验的最后阶段，观察到血管周围免疫细胞浸润和正常肺泡结构的坍塌[15]。
鉴于氧气治疗在COVID-19患者中的关键作用，高氧血症的这些潜在血管效应和免疫调节效应可能是病毒诱导的肺损伤的附加因素。Hanidziar等[16]发现，高氧血症引起肺损伤的特征，与COVID-19有许多共同之处（图1）。对COVID-19患者尸检发现，肺泡间隔破坏导致肺泡腔变大、毛细血管显著充血、毛细血管血栓形成、肺泡水肿、肺泡出血、血管周围浸润和散在纤维化[17]。高氧血症和COVID-19患者在显微镜下[18]甚至影像学上[19]都能看到明显的血管扩张，这在其他类型的肺损伤中并不常见。因此有理由认为，这些病理性血管变化需要较长的时间才能形成，这与严重COVID-19和高氧肺损伤的典型延长临床病程一致。而肺内非常规T细胞的增加和激活，则是高氧诱导和COVID-19免疫相关肺损伤的另一共同特征[20]。
除对呼吸系统的局部损害，高氧血症还可造成心、脑血管和肝、肾等多系统损伤。可引起全身血管收缩，减少心输出量，以及减少大脑、心脏、骨骼肌和皮肤等大多数血管床的灌注。灌注减少与PaO2呈负相关，当PaO2＞mmHg时，全身灌注减少可达20%[21]。这主要是高氧状态下产生的活性氧簇超氧阴离子通过多种方式使一氧化氮失活，引起血管收缩，但这种血管收缩作用可能是暂时的，因为高氧还矛盾地增加了L精氨酸和一氧化氮合成酶。因此，高氧血症的有害影响，特别是在缺血损伤后的再灌注期间，可能需要考虑缺血或损伤的性质和持续时间。
缺血-再灌注损伤是氧矛盾的典型例子，引起损伤的机制是活性氧簇的产生。简而言之，缺血通过诱导烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯和黄嘌呤氧化酶的释放来触发氧化爆发，这反过来又抑制了氧转化成破坏细胞膜的超氧阴离子，从而导致更多活性氧簇的产生。当用含氧血再灌注时，由于氧的存在和组织损伤引起的正常炎症级联反应，活性氧簇的产生进一步受到刺激。活性氧簇的产生与局部组织氧分压呈正比，因此，在抗氧化防御降低的情况下，高氧会进一步增加活性氧簇的产生并放大炎症，引发的级联反应会对其他器官系统造成远距离损伤[22]，这在危重症患者中常是致命的。
此外，慢性阻塞性肺疾病、肥胖低通气综合征、神经肌肉疾病等基础疾病是COVID-19的易患因素。高浓度氧气治疗会引起并加重这类患者的高碳酸血症和呼吸性酸中毒，进而加重通气血流比例失调、反应性肺不张，并导致低氧呼吸驱动的减弱。对于其他有潜在高碳酸血症风险的疾病，在高FiO2时也可引发高碳酸血症，这与高氧对外周化学感受器颈动脉体敏感性的钝化以及对中枢呼吸驱动的抑制等有关。
3规范氧气治疗
OVID-19危重症患者多伴有中重度低氧血症和Ⅰ型呼吸衰竭，且易合并心血管损害和多脏器功能衰竭，氧气治疗是重要的呼吸支持手段。近年来，各国相继制订了不同疾病情况和特定人群的氧气治疗规范,其中以英国胸科协会发布的急诊氧气治疗指南最为权威。该指南推荐：氧气治疗仅推荐用于低氧血症、有低氧血症风险以及氧气治疗可能受益的非低氧血症患者。重症患者推荐目标SaO%～98%。对于有高碳酸血症呼吸衰竭风险的患者，推荐目标SaO%～92%。氧气治疗对心肺复苏的成败和复苏后的治疗至关重要[23]。年最新版的《拯救脓毒症运动：COVID-19危重症患者管理指南》[24]，强烈反对将氧气治疗目标定为SpO%，推荐COVID-19患者的氧气治疗SpO2合理目标为92%~96%。
规范的氧气治疗还包括如何控制吸氧浓度。临床上除心肺复苏和一氧化碳中毒患者可使用纯氧外，在保证目标氧饱和度的前提下吸氧浓度应越低越好，尽量避免吸氧浓度高于50%。为了避免高氧血症的危害，一些医生提出了“保守氧气治疗”和“容许性低氧血症”的观点。保守氧气治疗将目标SaO2设定为90%～92%，并进行了临床观察[25]。容许性低氧血症主张首要
