译者简介
姚芳
医院
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年4月加入FPTG
原标题：
Refeedingsyndrome:relevanceforthecriticallyillpatient
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摘要
目的：提供关于重症患者再喂养综合征（RFS）的最新发现和日常实践建议概述。
结果：最近文献显示，RFS在危重症通气患者中很常见。在喂养开始后72h内，磷水平从正常水平显著下降（0.16mmol/L），低热量或限制热量摄入至少持续48h，患者可从中受益，其长期病死率降低。
结论：RFS是饥饿一段时间后开始喂养所诱发的可潜在危及生命的一种疾病。尽管缺乏统一的定义，但大多数定义包括复杂的实验室指标（如：低磷血症，低钾血症，低镁血症）或临床症状（包括心脏衰竭和呼吸衰竭）。最近的研究表明，低热量摄入可使危重RFS患者的病死率低于完全营养支持的RFS患者。因此，RFS诊断后应考虑监测RFS标志物（特别是血清磷）和热量限制。此外，硫胺素和电解质补充的标准疗法是必不可少的。
引言
再喂养综合征（RFS）与剥夺热量摄入后急性或慢性重新口服或肠内/肠外营养有关[1,2,3]。Burgers在年首次在释放的囚犯中描述该疾病，这些囚犯经过一段时间饥饿重新摄食。这些士兵被劝告进行保守的热量摄入，以防止胃肠、肺或心脏并发症，如腹胀、腹泻、呼吸困难和肺水肿、心动过速和心力衰竭[4,5,6]。尽管他们进行适当的营养摄入，但仍观察到约20%的病死率[4,5]。
尽管70多年前首次描述了RFS，但RFS及其在危重疾病中的相关性仍不清楚。这个问题主要是由于缺乏统一的RFS定义。但是，无论使用何种定义，RFS与显著的发病率和病死率密切相关，因此与日常临床实践高度相关[7,8]。这篇综述旨在总结目前关于RFS的认知，重点介绍最新的观点。
定义
RFS的标准定义以低磷血症为标志，并结合低浓度的血清镁和血清钾。如果不处理，这可能导致胃肠道、肺部或心脏并发症。其他症状可能包括钠和液体失衡，硫胺素（维生素B1）缺乏及包括胰岛素抵抗在内的蛋白质、葡萄糖和脂肪代谢的变化[1]。缺乏一个RFS明确分界点的常规定义，针对RFS的全面研究令人困惑。此外，关于危重病人的具体数据很少。在最近一项系统评价中[6]，45项研究中只有38项研究报道了RFS的定义，但都是非常不同的。一些定义仅基于具有不同临界值的电解质紊乱，而其他研究也包括临床症状。最常用的定义是基于低磷血症的，临界值范围从0.32到1mmol/L，和/或从基线下降超过30%或下降超过0.16mmol/L[6]。
流行病学
由于RFS定义不同，在危重症和非危重症（即神经性厌食症）患者中RFS的实际发病率仍未知。在Friedli等人进行的系统评价中，32项研究中有11项报道RFS发生率为0%[6]。这可能是由于使用狭义的RFS造成的。此外，研究是在不同患者组群之间进行。其他使用广义的RFS的研究报道RFS发病率高达80%，主要发生在开始营养支持72h内。在Rio等人进行的一项前瞻性队列研究中，所谓的三方面标准设计被用来明确RFS的诊断。这些标准包括电解质平衡失调、急性外周性水肿或循环系统液体超负荷以及器官功能紊乱。根据这些标准，RFS报道的发生率仅为2%（n=3）[8,9]。
危重患者中，RFS最常见的定义为是再喂养72h内出现电解质紊乱（主要是低磷血症），不归因于其他原因。据报道，危重患者再喂养低磷血症的发生率为34-52%[10,11-13]。
患者预后
Friedli等人注意到只有11项研究报道了RFS患者与非RFS患者的预后。尽管缺乏方法学质量，有4项研究报道了RFS患者住院时间更长，5项研究报道RFS患者的病死率更高[6]。
最近，Matthews等人[9]研究了RFS作为死亡原因的患病率。他们对年至医院（澳大利亚）去世的病人进行了一项回顾性观察性研究，这些病人并非专门在ICU中接受治疗。在这18年中，约有26万名患者死亡，然而，只有5名患者在其官方死亡证明书上提到了RFS作为死亡的潜在原因。除了一名被评估为在入院时处于RFS风险之中，在这些患者中，没有一例RFS是死亡的主要原因（病死0%）[9]。
然而，当专注于危重患者时，Olthof等人[10]在综合医疗外科ICU中机械通气（7天）患者进行一项回顾性研究。共有名患者入选本研究，其中人（36.8%）发展为RFS。两组之间的住院时间没有统计学意义。关于长期预后，6个月病死率没有差异（RFS为33.9%，非RFS为31.5%，P=0.65）[10]。这与Coskun等人发表的结果相反[11]。Coskun等人报道了RFS患者与非RFS患者住院时间长短（P=0.）和病死率（P=0.）有显着差异，均支持非RFS的患者。但是，这可能是由于低磷血症的临界值不同，以及Coskun等人研究包含许多有合并症（70%）和恶性疾病（20%）的患者。另一方面，神经性厌食症和其他严重营养不良状态的患者病死率为10-29%，尽管可以质疑这些死亡是否主要归因RFS[14,15]。
虽然RFS是否与病死率直接相关是有争议的，但有证据表明，正如后面将要描述的，适当的治疗将最终导致更好的总体生存率（OS）。因此，这与能否适当地识别处于危险中的患者密切相关。
病理生理学
迄今为止，RFS的病理生理学尚未完全清楚。再喂养后的代谢紊乱包括激素和电解质紊乱。
饥饿期间的代谢变化
在正常情况下，机体的能量主要由来自碳水化合物分解的葡萄糖提供。每天至少需要-克葡萄糖才能达到最佳的脑功能状态并防止蛋白质分解[3]。碳水化合物和蛋白质摄入过量可以储存为脂肪。
在短时间禁食期间（高达24小时），储存在肝脏和肌肉中的糖原分解来提供葡萄糖。在长时间禁食期间，储存的糖原耗尽后，新陈代谢转变为利用脂肪和蛋白质。葡萄糖是由氨基酸、脂肪酸、乳酸和丙酮酸降解后通过糖异生产生的[3,16]。当禁食期延长时，代谢率下降20-25%[1,3]。伴随而来的是，细胞内电解质和维生素被耗尽[3,6,7]。
再喂养后代谢改变及临床症状
当重新开始喂养时，无论是口服还是肠内/肠外营养，新陈代谢都会从蛋白质和脂肪代谢转向碳水化合物的分解[1,2,3]。这引起胰岛素分泌显著增加，导致细胞内葡萄糖摄取增加，但也导致电解质如磷酸盐、钾和镁的增加。这种转变以及储存的电解质已经耗尽，可能会导致危险的低电解质浓度[3]。同时观察到胰岛素抵抗，以高胰岛素血症和高血糖为特征，导致钠和水潴留增加，最有可能是由于胰岛素对肾小管的抗利尿作用[3]。这可能导致细胞外容量扩张，引起周围性水肿，并且如果足够严重，可以导致心力衰竭和肺水肿[1,6]。如果没有得到适当的治疗，电解质跨细胞转移和再分布可能导致心脏（心律失常）、神经肌肉（肌肉无力、痉挛、横纹肌溶解）和造血功能（贫血、氧供减少）损害，最终导致器官功能障碍、器官衰竭，最终导致死亡[6,10,16]。RFS的许多临床体征和症状与多器官功能障碍综合征（MODS）无法区分，使诊断复杂化[7]。
营养支持相关RFS的预后
在最近的一项回顾性队列研究中，Olthof等人[10]描述低热量摄入对重症机械通气再喂养低磷血症患者预后的影响。他们观察到RFS和非RFS患者组之间在临床结果方面没有统计学差异。然而，在RFS人群中，观察到低热量摄入（目标值的50%）组与高热量摄入组相比，6个月的病死率降低（调整后的危险比0.39，95％置信区间0.16-0.95％，P=0.）。入住ICU后第天，在RFS期间低热量摄入与OS增加相关联。
这与Doig等人在一项随机对照试验中的结果一致，该试验比较了机械通气的重症RFS（再喂养低磷血症）患者标准热量摄入量和限制热量摄入量（kcal/天）。他们观察到全热量策略患者住院后60天和90天病死率更高[17]。
在Olthof等人[10]和Doig等人[17]的研究中，在电解质异常和RFS诊断的早期阶段，Kaplan-Meier生存曲线不能将低热量摄入或限制热量摄入的RFS患者与完全营养支持的患者区分开。然而，诊断后2周病死率出现差别，这表明不是急性电解质异常发挥重要作用，而是RFS的代谢紊乱后果更为重要。这些观察的确切机制值得进一步研究。
电解质改变
磷
磷对细胞膜的结构完整性至关重要。此外，它是几种细胞内代谢过程的基本矿物质，如葡萄糖代谢和能量（ATP）储存，以及酶和第二信使的活化[1,6]。低磷血症与葡萄糖耐量降低和胰岛素抵抗有关[16]。此外，磷调节血红蛋白对氧的亲和力。低磷血症引起2,3-二磷酸甘油降低，导致氧向外周组织释放受损[3]。
钾
钾对维持电化学膜电位至关重要。当发生紊乱时，这可能引起心律失常并最终导致心脏骤停[1,6]。
镁
就像磷一样，镁缺乏与胰岛素抵抗和葡萄糖耐量降低有关[16]。此外，镁对于核糖体、DNA和RNA的结构完整性是必需的，并且在大多数酶系统中起着重要的辅助因子作用，包括ATP的产生。此外，镁对于维持电机械膜电位是必不可少的。当镁耗竭时，可能导致心脏和神经肌肉功能障碍[1,6,16]。
维生素缺乏
所有维生素在饥饿期间可能会消耗殆尽，但水溶性维生素B1（维生素B1）一直被认为是迄今为止最重要的维生素，会因为RFS而变得不足。硫胺素是在葡萄糖代谢中三种酶必需的辅酶。当硫胺素不足时，丙酮酸转化为乙酰辅酶A是不可能的，导致乳酸产生过量和乳酸酸中毒。它们在预防Wernicke脑病或Korsak-off综合征方面也很重要[1,3]。在饥饿后重新进食给予碳水化合物期间，硫胺素需求可能增加，并且硫胺素缺乏可能变得临床相关。
危险因素
NICE指南中已经描述了RFS的危险因素，其中包括：低BMI、和/或过去6个月内无意失重、食物摄入量不足超过5天、营养支持前电解质（磷、钾、镁）低水平、吸收能力差、分解代谢和慢性酒精中毒[18]。这些指南中未提及的其他危险因素包括年龄（70岁），低白蛋白或前白蛋白、低胰岛素样生长因子、过量进食、营养支持前给予静脉输注葡萄糖，营养风险筛查至少3分以上[6,8,19]。Rio等人报道这些危险因素的敏感性和特异性分别为67%和59%以上。只有低于基线的血清镁水平能独立预测RFS（P=0.）。其他独立危险因素并不显著[8]。在日常实践中，根据这些标准可能很难确定危重病人，因为RFS和非RFS病人之间的电解质差异很小[10,20]。值得注意的是，在Rio等人进行的这项研究中，位有危险因素的患者中只有3位（2.3%）被诊断患有RFS。
利用基于危险评分系统的常规预防策略，如电解质和硫胺素补充，以及低热量的再喂养计划可能会导致不必要的延迟，直到对营养不良患者进行足够的营养支持[8,9]。因此，重要的是要知道危重病人是否应该接受热量限制治疗。
鉴别诊断、诊断及治疗
在Doig等人[17]和Olthof等人[10]的研究中，再喂养低磷血症被用于识别RFS患者。在这两项研究中，大多数患者还有其他诊断RFS标准，如低镁血症和低钾血症。在Olthof研究中，RFS患者需要更多的磷、钾和胰岛素补充，这表明再喂养低磷血症可识别出RFS症状和体征更多的患者。此外，在Doig和Olthof研究中：患者的预后受低热量摄取或限制热量摄取的影响。正如在Olthof研究中，没有表明在入住ICU的患者中，临床危险因素能够准确鉴别RFS患者，磷监测似乎是将RFS患者与非RFS患者区分开的唯一方法[10](Table1)。
由于常见的危险因素无法确定RFS患者，因此建议每日至少进行一次磷和其他电解质监测，特别是在开始营养支持后的前72h[1,9,10](Table1)。
RFS的标准治疗包括电解质补充、高血糖时的胰岛素治疗、必要时的容量纠正和维生素补充，特别是维生素B1(Table2)。
基于Doig等人[17]和Olthof等人[10]最近的观察研究，建议限制性热量摄入kcal/24h持续48h。在总热量中包含额外的热量摄入（非营养热量）是至关重要的（如丙泊酚输注和从肾脏替代疗法给予的柠檬酸盐），如在个体患者中那样，这些非营养性热量可能甚至比热量限制的临界值更高[21]。
由于葡萄糖摄入后胰岛素分泌是RFS的主要诱因，限制性营养摄入应伴随适当葡萄糖控制以预防高血糖和低血糖[3]。
结论
RFS是一种潜在的危及生命的疾病，由饥饿一段时间后开始摄食引起的代谢、内分泌及电解质紊乱所致。尽管缺乏统一的定义，但对危重病患者而言，开始营养支持至少72小时后磷的监测似乎是确定RFS最直接的方法，因为再喂养低磷血症能够更好地识别此类患者。如果需要的话，立即补充电解质、维生素B1并且保证胰岛素量。但是，在危重疾病期间，也可以建议几天的热量限制，因为该营养策略已被证明与长期预后改善有关。此外，热量限制期可逐步进入目标营养摄入期（完，参考文献略）。
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