家族性高胆固醇血症(familialhypercholesterolemia，FH)是常染色体显性遗传疾病，在全球是一个重要的公共卫生问题。最新证据表明杂合FH发病率为1/～1/，纯合FH发病率为1/30万～1/16万。FH主要特点是血浆LDL－C水平显著升高，动脉粥样硬化性心血管疾病(atheroscleroticcardiovasculardisease，ASCVD)风险大幅增高，尤其是纯合患者早发冠心病的风险升高倍，在青少年期可发生心肌梗死甚至死亡；而杂合患者早发冠心病风险则增加3～13倍。由于FH具有高ASCVD风险而引起国际高度重视，自年起欧洲动脉粥样硬化学会、心血管学会等国际组织出台多项FH防治的指南，提出早期诊断、早期干预是减少ASCVD死亡率的重要策略。
然而，依据基因分型仅能简单区分非突变、杂合、纯合3种情况，尚无法评估低密度脂蛋白胆固醇(LDL－C)水平重叠患者的ASCVD风险，尤其是无法鉴别出临床表型严重的重症FH患者。近期国际动脉粥样硬化学会(InternationalAtherosclerosisSociety，IAS)成立了专家组，提出"重症FH"的新概念，并对该类患者的临床诊疗达成共识(简称IAS共识)。IAS共识主要包括：(1)如何对FH患者进行风险分层，识别高ASCVD风险的重症FH；(2)重症FH患者治疗时机、强化治疗方案、治疗目标及流程，供临床医师制定治疗决策时参考。
IAS共识要点
01高ASCVD风险的重症FH患者应接受最积极的治疗方案：
FH主要致病基因包括低密度脂蛋白受体(lowdensitylipoproteinreceptor，LDLR)、载脂蛋白B(apolipoproteinB，ApoB)和人类枯草溶菌素转化酶9(proproteinconvertasesubtilisin/kexintype9，PCSK9)。基因诊断根据携带1个或2个致病等位基因受累分为杂合子和纯合子。然而，随着分子诊断技术的广泛应用，发现部分基因型为杂合的FH患者其LDL－C水平与纯合患者相似(10～13mmol/L)；反之，基因型为纯合FH患者其LDL－C水平也可类似于杂合患者(5～10mmol/L)。基因型相同的FH患者其表型也不尽相同，认为LDL－C水平不仅受致病基因突变的影响，还可能受微效基因变异及表观遗传等影响。因此增加了FH诊断分类的复杂性。但对于临床诊断治疗主要取决于患者LDL－C水平而并非基因型。ASCVD主要包括冠心病、缺血性卒中和动脉粥样硬化性外周血管疾病。IAS共识提出"重症FH"的新概念，对于FH患者存在ASCVD临床表现，或存在晚期亚临床动脉粥样硬化或治疗前LDL－C8.0mmol/L，无论有无合并其他风险，无论其分子诊断为纯合或杂合，均应被视为ASCVD高风险的重症FH，都应接受最积极的治疗方案。
02致病基因突变类型及微效基因变异均可影响FH患者LDL－C水平：
IAS共识认为，FH患者LDL－C水平取决于剩余LDLR蛋白活性，携带LDLR缺失型突变患者其LDLR活性2%，携带LDLR缺陷型突变患者其LDLR活性可达2%～25%。纵观FH患者表型，LDL－C平均水平根据基因型不同呈递减趋势。一般情况下纯合复合杂合杂合。因此，FH患者遗传异质性决定了表型多样性。但符合杂合FH临床诊断标准的20%～40%患者中DNA测序尚未发现致病突变，可能归因于多个基因变异的遗传效应。Talmud等认为有部分FH患者LDL－C水平增高是多个基因变异叠加作用所致，并从国际公认的95个影响血脂水平的SNP位点中选出与LDL－C水平相关性较高的12个SNP(位于LDL－R、ApoB、PCSK9、ABCG8等11个基因)，并对每个位点的贡献进行加权评分建立遗传风险预测模型，在基因检测阴性、阳性FH患者及健康对照者中进行检测，发现基因突变阴性组FH患者风险值最高，认为这可能归因于多基因协同遗传效应，而这部分患者应是多基因遗传性高胆固醇血症，而非单基因突变导致的FH。该遗传风险预测模型在荷兰、希腊、意大利、德国、波兰、加拿大等7个国家FH人群中得到验证，IAS共识也提出在FH患者进行基因诊断时，对于致病基因突变阴性者可考虑应用多基因遗传风险预测模型。
03FH患者的降脂药物疗效差异受基因型影响：
FH患者携带致病基因及突变类型的差异影响降脂治疗后LDL－C降低幅度。他汀是通过抑制胆固醇合成而上调LDLR基因进而降低血中LDL－C，治疗时对未检测到突变(可能为多基因效应)的杂合FH患者LDL－C达标最易实现，其次是携带LDLR缺陷型突变患者，降幅最差的是携带LDLR基因缺失型突变患者。
PCSK9抑制剂是有效降低胆固醇水平的新药，市售药品为alirocumab和evolocumab，主要通过上调正常LDLR蛋白发挥作用。研究发现FH患者基因型影响个体对PCSK9抑制剂的疗效。杂合FH患者无论缺失型或缺陷型，其治疗效果与普通高胆固醇血症患者LDL－C降幅无明显差异，约为55%。其原因在于杂合患者携带1个正常的LDLR等位基因可接受药物的调节。PCSK9抑制剂对含有2个LDLR缺失等位基因无LDL受体活性的纯合FH患者无作用；但对保留部分LDL受体活性的纯合FH患者，PCSK9抑制剂可使LDL－C水平降低35%。因此，检测FH患者基因型可预测PCSK9抑制剂及他汀的疗效，IAS共识建议治疗前进行基因分型检测。
04重症FH患者临床诊断标准及LDL－C降低目标值：
IAS共识认为，FH患者存在ASCVD临床表现，或存在晚期亚临床动脉粥样硬化均被视为ASCVD高风险的重症FH，而在没有ASCVD或亚临床动脉粥样硬化的情况下，LDL－C是ASCVD发病的主要推动力，危险因素是添加剂，该类人群ASCVD风险评估主要根据LDL－C阈值和伴随的风险条件进行计算，一定程度上增加了重症FH患者诊断的敏感度，有助于早期识别重症FH。IAS共识提出了3个LDL－C阈值，以评估没有ASCVD或亚临床动脉粥样硬化的情况下的重症FH患者：(1)10mmol/L(mg/dl)；(2)8.0mmol/L(mg/dl)和1个高风险因素；(3)5mmol/L(mg/dl)和2个高风险因素(表1)。
杂合FH患者ASCVD风险除高水平LDL－C及治疗不及时或耐药性等，还有很多ASCVD的独立风险因素。这些风险因素包括：男性、吸烟、低HDL－C(1mmol/L)、糖尿病、高血压、直系亲属有早发ASCVD(男性55岁，女性60岁)，体重指数30kg/m2、慢性肾病(肾小球滤过率60ml·min－1·1.73m－2)、脂蛋白(a)[Lp(a)]水平0.5g/L或75nmol/L。
FH患者Lp(a)水平升高是极其有害因素。大量临床研究证实，高水平Lp(a)与ASCVD直接相关。Lp(a)不仅富含胆固醇而且具有促血栓和促炎作用的特性可加快动脉粥样硬化进展。与正常人相比，FH患者的Lp(a)水平升高，纯合FH患者中水平更高。西班牙FH患者纵向队列研究以及前瞻性哥本哈根普通人群研究均表明，FH患者Lp(a)水平0.5g/L或75nmol/L时与ASCVD的发病相关性最强；并有研究表明，FH患者接受他汀治疗后，高水平的Lp(a)是主动脉瓣钙化的独立风险因子，提示长期接受治疗的患者仍存在ASCVD发病风险。
05重症FH患者治疗方案及流程：
IAS共识提出，重症FH患者LDL－C水平极度升高，目标的设定应既理想又符合现实，应考虑到基线LDL－C水平，治疗有效性，药物不良反应及成本等因素。现实的降LDL－C目标是达到50%降幅。对于成人FH，LDL－C降至2.5mmol/L以下是理想目标。但如果存在ASCVD临床表现，或晚期亚临床动脉粥样硬化，理想的治疗目标应为LDL－C1.8mmol/L。
已有证据表明，通过使用最高耐受剂量的他汀(如阿托伐他汀和瑞舒伐他汀)联合依折麦布能使LDL－C在最初治疗时达标。其他药物，如胆酸螯合剂和烟酸也可根据它们的有效性和耐受性补充治疗。目前，已被批准用于FH治疗的新型药物有PCSK9抑制剂、ApoB反义寡核苷酸药(mipomersen)、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂－洛美他派(lomitapide)以及血浆脂蛋白置换术等。PCSK9抑制剂由于有效性、耐受性好及费用较低已成为治疗FH，尤其是重症FH患者最有前途的新药，目前已经美国FDA批准的PCSK9抑制剂有evolocumab和alirocumab两种，其中evolocumab每4周mg，或每2周mg皮下注射，能使纯合重症FH患者的LDL－C降低31%；但反应取决于LDLR基因突变类型，对于LDLR缺失突变的纯合患者无效。
IAS共识为重症FH患者提出了治疗规范，包括治疗时机和最佳治疗方案及流程。共识提出，患者一经诊断为重症FH应立即启用最大可耐受剂量的强他汀，如阿托伐他汀或瑞舒伐他汀，并联合胆固醇吸收抑制剂－依折麦布，如LDL－C未达到理想目标值或降幅50%，考虑增加PCSK9抑制剂，如果三药联合治疗情况下，LDL－C仍未达理想目标值，则此时考虑四药联合治疗(加用洛美他派或mipomersen或脂蛋白分离术及肝移植)。无论哪种联合治疗方案，当LDL－C最低降幅≥50%或达到理想LDL－C目标值时，继续维持此方案。
IAS共识对我国FH患者ASCVD防治的启示
国际社会已将每年9月24日定为"FH警示日"，旨在提高全球对此病的
