人工肝是借助体外物理、化学或生物性装置,去除严重肝病时血液内毒性物质,从而帮助肝脏功能自发恢复或为肝移植创造条件的一系列方法。体外血液循环是人工肝治疗的基础和必要条件,而抗凝措施又是体外循环的关键环节。血液与异物表面的接触会激活凝血系统,促使血栓形成和继发纤溶。人工肝治疗中既要使用抗凝剂来防止血浆分离器、生物反应器、血液管路凝血,又不能抗凝过度导致出血。肝病患者往往有凝血机制的障碍,如依据肾衰竭时血液透析的肝素用量,对多数肝病患者显然偏大。另外,由于人工肝治疗方法较多,治疗时患者凝血状态、治疗方式、治疗时间、循环血流量、管路压力、抗凝药物药代动力学等等都有较大差别,抗凝剂使用不当易导致出血并发症或体外循环管路凝血的发生。人工肝治疗中使用抗凝剂有两个主要原则:第一、尽量减轻治疗膜和管路对凝血系统的激活作用,长时间维持滤器和管路的有效性。第二、尽量减少全身出血的发生率,即抗凝作用局限在体外循环管路内而对患者全身影响最小。理想的抗凝技术应具有下列特点:抗凝剂用量小,维持体外循环有效时间长:不影响或可改善治疗膜的生物相容性;抗血栓作用强而致出血作用弱:药物后作用时间短,且抗凝作用主要局限在滤器和管路内:监测手段方便、简单,最好适合床边进行:长期使用无严重不良反应:使用过量时有拮抗剂对抗等。尽管目前还没有哪一种抗凝剂可满足以上所有条件,但在临床选择时还应考虑这些特点和要求。同时,如果更多了解正常凝血机制、肝病时凝血变化的特点和不同抗凝剂的作用机制就更容易理解人工肝治疗时个体化抗凝的必要性及复杂性一、正常凝血机制人体内凝血过程通常分为:①内源性凝血途径:②外源性凝血途径:③共同凝血途径现已日益清楚,所谓内源性或外源性凝血并非绝对独立的,而是互有联系,目前认为,外源性途径即组织因子途径是生理性凝血反应的启动物,而内源性途径对凝血反应开始后的维持和巩固起非常重要的作用。在肝脏疾病患者中,凝血状态又具有其自身的特点。二、肝脏疾病的异常凝血机制(一)重症肝病凝血机制异常的原因1.凝血因子合成障碍重症肝病如重症肝炎、肝硬化、各种肝衰竭时,由于肝细胞的广泛性和进展性的坏死、溶解、变性、水肿、假小叶的形成、纤维胶原组织的增生,导致肝细胞合成蛋白质和凝血因子的功能出现程度不一的损害,肝细胞清除和灭活有害物质和活化凝血因子的功能也有程度不一的减退。2.血小板量和质的改变随着肝细胞损害的加重,血小板数量减少,巨核细胞增生程度减低,血小板寿命缩短。3.纤溶亢进原发性纤溶是由于肝病时,全身血管内皮的损害,由内皮细胞合成和分泌的组织纤溶酶原活化剂(t-PA)和尿激酶纤溶酶原活化剂(u-PA)的活性增强。此外,肝病时肝脏清除和灭活tPA和uPA的功能减低。继发性纤溶见于肝病并发弥散性血管内凝血。4.引起止凝血异常的其他原因包括内毒素血症加重凝血机制的素乱:循环抗凝物质的增多:肝内微循环障碍:血管内皮细胞损害,血管通透性增加等。(二)肝脏疾病凝血功能的异常变化1.凝血酶原时间(PT)反映外源凝血系统和血循环中有无抗凝物质的常用试验。有文献报道PT延长代表因子Ⅱ、V、Ⅷ、X的凝血活性低于正常人的25%:急性肝炎患者PT延长率为10%~15%,慢性肝炎为15%~51%,重症肝炎为90%,肝硬化为71%。PT愈延长,出血愈严重,病死率也愈高。2.活化部分凝血活酶时间(APTT)缺乏内源性凝血系统中任何一个因子或血循环中有抗凝物质时,APTT延长。有文献报道:急性肝炎患者APTT延长率为20%~25%,慢性肝炎为26%~51%,重症肝炎为85%~%,肝硬化为82%~85%。病死者较存活者更为延长。3.凝血因子活性(F:C)和抗原性(F:Ag)测定有文献报道,各种类型的肝炎患者,FⅡ:C、FV:C、FⅧ:C、FⅨ:C、FX:C、FⅪ:C、FⅫ:C的促凝活性均降低,Fl:Ag、Fl:Ag、FⅧ:Ag也降低,它们降低的程度与肝脏损害的严重性呈正相关关系。由于肝病患者存在凝血机制异常,凝血功能已出现异常变化,对抗凝剂更加敏感。在抗凝治疗时,除应减少抗凝剂用量外,还要考虑抗凝剂使用后凝血监测指标的变化情况,以保证治疗的安全进行。三、人工肝治疗时凝血的评价方法和指标(一)循环血路肉眼观察若出现血液呈深暗色,血浆分离器或透析器引血端出现血凝块,滴壶和静脉空气捕捉器有泡沫,跨膜压逐渐上升,均提示体外循环可能发生凝血。此时可从引血端夹住管路,用生理盐水冲洗,间或用止血钳轻敲分离器引血端,同时观察引血端、回血端压力,直到血路通畅。（二）循环血路压力监测引血端压力和回血端压力的变化可反映体外循环凝血部位。血泵后滤器前压力增高回血端压力降低,说明滤器或回血壶发生凝血:泵后滤器前压力和回血端压力均升高,说明回血端血管通路有凝血:跨膜压逐渐上升,提示血浆分离器或滤器凝血。(三)凝血时间监测试验1.活化凝血时间(ACT)ACT与WBPTT相似,不同的是用硅藻土加速凝血过程。重复性较WBPTT差,尤其在血中肝素浓度较低时,试验结果更不稳定。正常值~秒。2.活化部分凝血活酶时间(APTT)取APT试剂0.1ml和0.1ml被检血浆一起放入试管中,37℃孵育秒,再加入25mmol/L的氯化钙0.1ml,不断摇动直至白陶土颗粒变粗或成丝,即为凝固终点。正常值:男性31.5~43.5秒,女性32~42秒。本法省时、精确、重复性好。(四)血凝仪和血栓/止血成分检测目前开展的血栓/止血成分检测方法,主要有凝固法、底物显色法、免疫法、乳胶凝集法等。在血栓/止血检验中最常用的凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)、凝血酶时间(TT)、内源凝血因子、外源凝血因子、高分子量肝素、低分子量肝素、蛋白C、蛋白S等均可用凝固法测量。所以目前半自动血凝仪基本上都是以凝固法测量为主,而在全自动血凝仪中也一定有凝固法测量。凝固法分为光学法和磁珠法两类光学式血凝仪是根据凝固过程中浊度的变化来测定凝血的。磁珠法的测试原理是交替电磁场使测试杯内特制的去磁小钢珠保持等幅振荡运动,凝血激活剂加入后,随着纤维蛋白的产生增多,血浆的黏稠度增加,小钢珠的运动振幅逐渐减弱,当运动幅度衰减到50%时确定凝固终点。磁珠法进行凝血测试,完全不受溶血、黄疸及高脂血症的影响,甚至加样中产生气泡也不会影响测试结果,适合在肝病患者中检测使用。四、普通肝素抗凝普通肝素注射后5~10分钟出现作用峰值,继而作用下降,半衰期为(37±8)分钟。体内肝素在肝脏灭活后经肾脏排出,其清除的速度取决于所给的剂量。肝功能衰竭的患者尤其是肝肾综合征的患者,肝素的灭活和清除功能都降低,使肝素的半衰期延长可达60~90分钟。重型肝炎肝衰竭患者存在严重凝血机制的障碍,肝素应用后凝血指标如APTT的变化更加敏感,小剂量肝素应用后即可引起APTT的显著变化。应通过实时监测凝血指标随时调整肝素用量。总的原则是在保证治疗顺利进行及不因管路凝血而中断的前提下,应用尽可能小的肝素量。1.传统肝素抗凝策略及方法①根据经验用药法:是临床医师根据患者病史、主诉症状及自身经验使用抗凝药,虽然最终APTT都能达标,但疗效有限,达标时间长短不定。②肝素标准治疗量表法(standardcarenomogram):其推荐对所有抗凝患者,肝素冲击量为U,维持静脉点滴量为0U/h。③据体重调节肝素量表法(weight-basedheparindosingam),以上治疗方法对于重型肝炎患者显然是不合适的。2.重型肝炎与肝衰竭人工肝治疗的普通肝素抗凝法对重型肝炎及肝衰竭患者,进凝血指标的监测以调整肝素用量是必要的,以确保治疗的有效性和安全性。(1)常规肝素化:首先给予全身肝素化抗凝,然后给予肝素持续泵入,调整肝素用量般APTT或ACT延长80%较好,但最长不超过基础值的%。治疗结束前30~60分钟停用肝素。(2)边缘肝素化:给予小剂量肝素持续泵入,以维持APTT或ACT比基础值延长40%。(3)体外局部肝素化:在血管通路的引血端连续泵入肝素,使血液在体外通路中保持肝素化状态,而在回血端用鱼精蛋白中和肝素,以保证患者的凝血时间在正常范围内。(4)无肝素治疗:包括肝素盐水预冲、调高血流量、定期生理盐水冲洗和选择治疗器。适用于有高危出血倾向的患者。可在常规预冲的基础上采取改良式预冲排气方法:冲洗时将连接好血管路的分离器从膜件夹上取下,不断地搓动分离器,或用叩诊锤样物体敲打分离器盖部边缘,以加快分离器内空气分子溢出速度,尽可能排除小气泡,尤其是微小的贴壁气泡,直到分离器血液入口端不再有微小气泡溢出为止。在严格执行人工肝血浆置换操作规程的基础上,通过改良预冲,干预排气,无肝素抗凝人工肝血浆置换还是安全可行的。肝素应用后APTT是非常敏感的监测指标,举例说明:某患者在人工肝治疗中给予素持续泵入,用试管法凝血时检测凝血时间延长在正常值的2倍以内,通过半自动血凝仪床旁检测PT较治疗前亦无进一步明显延长,而APTT已超过基础值的80%以上,达秒以上。说明肝素用量偏大,应停用肝素,密切观察,必要时用鱼精蛋白中和。因肝素的半衰期比较短,一般停用后APTT可逐渐下降至安全范围内。如肝素用量不足,应根据APTT结果及时追加肝素。不同人工肝方法治疗时间不同,治疗方式不同,体外管路的生物相容性不同,应分别考虑,不可用相同的肝素给药模式。如血浆置换时肝素用量过大导致APTT显著延长,甚至大于检测上限,出血风险加大,但该风险有可能由于治疗时间短、血浆置换时肝素置换出体外以及置换时大量输入正常血浆而被掩盖。而连续血液滤过治疗时间较长,肝素长时间应用后安全隐患加大,应监测APTT,使其最长不超过基础值的%:不同治疗模式肝素用量也不尽相同,相对于后稀释法血液滤过,前稀释方法可用更小的肝素用量。另外,如果血小板计数偏低,肝素的用量应更加慎重。APTT是检测内源性途径凝血因子缺陷的过筛实验,是目前监测肝素治疗的最常用方法。但一些因素可能影响APTT的结果,在应用中应综合考虑。影响APTT结果的因素有：①患者状况和疾病状态:某些疾病使肝素与血浆蛋白非特异性结合增加或使肝素清除率增加。②肝素分子量和分子链:不同长度的肝素其抗凝作用可能不同:肝素的清除与分子量大小有关,分子量越大,清除越快。③标本的采集、放置时间、离心程度(是否有残留的血板),标本和试剂中是否有气泡。④不同批号的APTT试剂。⑤测量APTT的方法。⑥药物对APTT的影响。如苯妥英钠、纳洛酮及某些造影剂,可使APTT延长;口服避孕药及雌激素可使APTT缩短。⑦体重、性别、年龄、吸烟史等也与APTT相关。3.普通肝素抗凝的不良反应肝素诱导的血小板减少综合征,包括肝素应用后出现的暂时性血小板数目减少和迟发性血小板数目减少两种。前者与肝素诱导血小板可逆性黏附和集聚有关,是暂时性和可逆性的。后者发生率低,但危险性大。其发病机制与肝素诱导免疫系统产生血小板抗体有关。肝素是从动物组织提取的黏多糖,具有免疫原性。因此,肝素应用后,偶尔会出现过敏反应,表现为寒战、发热、荨麻疹、血压降低,甚至过敏性休克。肝素引起的低血压可用小剂量的血管收缩剂、正性心肌收缩药物和补充血容量纠正。二、其他抗凝剂的应用(一)枸橼酸盐局部抗凝一般枸櫞酸盐的使用方法是通过在体外循环引血端输入栒櫞酸盐,鳌合血中的离子钙,防止体外循环内凝血。然后向患者体内输入钙剂补充体内的钙离子,维持体内钙离子正常以达到体外局部抗凝的目的。枸橼酸钠抗凝与常规肝素、低分子肝素相比,对凝血机制的激活最少,有助于改善体外循环的生物相容性。枸橼酸盐局部抗凝的优点是血流量不需要很大,治疗器凝血发生率很低,但方法繁琐,需要两个输液泵并监测体内、体外血钙水平。枸橼酸盐主要在肝脏及肌肉内经有氧代谢途径代谢,在肝功能严重异常以及严重缺氧、休克时枸橼酸的代谢受阻,容易发生枸橼酸蓄积,产生不良反应,因此在此类患者中的应用需谨慎。此外,枸橼酸钠进入体内代谢可产生碳酸氢根及钠离子,容易发生代谢性酸碱失衡或高钠血症等离子紊乱,需加强监测。枸橼酸盐抗凝的方案很多,浓度及用量各单位报道不一,以往的研究病例多为肾衰竭患者,对肝功能不良患者的应用还有待进一步的临床观察和积累经验。有学者观察了不同浓度的枸橼酸盐抗凝的效果和安全性,结论是两组的疗效和安全性相似,但较高浓度的枸櫞酸盐抗凝减少了液体的输入量,有助于减少体液负荷。总的原则是:治疗前先测定基础凝血时间(APTT或ACT)和血浆钙水平。治疗中监测血钙水平,根据需要复查并调节钙剂输入速度,保持血钙浓度在正常范围内:根据APTT结果调整枸橼酸盐用量;监测血气水平,维持酸碱平衡,防止低氧血症。治疗结束时,同时停止枸橼酸盐和钙剂的输入。Ferrari等人报道了对4例脓毒症休克并肝功能异常的患者使用局部栒橼酸抗凝进行了22次累计小时的CPFA治疗,结果并没有出现枸橼酸蓄积及其他代谢性并发症。TorstenSlowinski等人在他们的研究中更是纳入了例使用枸橼酸抗凝CVVHD治疗的患者,并依据血浆胆红素基线水平将其分为肝功能正常组(48例)、轻度肝衰组(43例)及重度肝衰组(42例),观察并比较他们的滤器使用寿命、代谢性并发症的发生情况。结果发现3组患者中,严重碱中毒、酸中毒、低钙血症及高钙血症的发生率并没有统计学差别,仅有3例患者出现枸橼酸代谢异常的表现,滤器使用时间达到72小时的比例超过了96%。因此,他们认为,枸橼酸局部抗凝在肝衰患者中使用是安全的。对于在肝功能异常及休克、缺氧的患者中应用枸橼酸抗凝是否安全,目前仍存在争议尚需要更多的研究去验证其安全性。(二)低分子量肝素(LMWH)抗凝普通肝素的抗凝活性在于它能特异地与抗凝血酶Ⅲ结合,抗凝血酶与凝血酶与至少18糖单位的糖链结合,才能发挥抗凝血酶Ⅲ的抑制作用。LMWH分子量小,只有25%~40%的低分子量肝素含有至少18糖单位,较短的糖链不能催化凝血酶的抑制,但仍保留与抗凝血酶Ⅲ的结合能力及对凝血因子X的抑制作用。LMWH主要通过较强的抗Xa因子活性而达到抗凝效果,抗凝血酶活性较弱,血小板计数降低少见,凝血时间延长不显著,故出血危险性也相对较低。加之LMWH用量较小,因而部分凝血活酶时间和凝血酶时间很少延长对有出血危险的患者能够在不加重或诱发出血的同时,起到较好的体外抗凝效果,是一种较安全的抗凝剂。但对有活动出血的患者使用的安全性,还有待进一步观察。LMWH的应用剂量,一般首剂给0~抗XaU/ml,维持量为抗XaU/h,或以单剂抗XaU/ml,可维持4小时治疗不发生凝血。应用LMWH前后APTT或ACT变化不明显,而宜用血浆抗Xa因子活性来监测LMWH的抗凝疗效。一般将血浆抗Xa因子活性控制在0.4~0.5U/ml为宜,有出血倾向患者在0.2~0.3U/ml。人工肝治疗一般只有数次,每次持续数小时,多数首剂应用即可。有学者评价低分子肝素和普通肝素在人工肝脏中的疗效与安全性,结果发现低分子量肝素组血浆置换过程中的抗凝有效率高于对照组差异有统计学意义,说明低分子量肝素在辅助人工肝脏的治疗中可能发挥更好的作用,而且两组患者治疗过程中均未出现明显的出血倾向。另外,国外已有一些新的抗凝药物如直接凝血酶抑制剂如比伐卢定(bivalirudin)和阿加曲班(argatroban)用于体外管路抗凝的一些报道,但尚需积累更多临床数据和使用经验。最后,特别需要指出的是,重症肝病患者凝血状态变化的个体化差异非常突出,无论应用何种抗凝剂,严密动态监测都是必不可少的,例如一个急性肝衰竭进展期患者,可能存在高凝状态,但数小时之后便可进入低凝状态。而对一个严重肝硬化患者,体内凝血-抗凝系统常处于一个非常脆弱的平衡状态,一旦打破这种平衡,很容易发生出血等并发症。(段钟平陈煜)参考文献:略预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇
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